自20多年前全球首款靶向药物获批上市以来，靶向治疗经过数十年的发展、迭代，如今在肿瘤治疗中得到了广泛应用，为患者延长寿命、实现长期生存带来了更多希望。
今天，健康榨知机将要给大家讲述的，就是一位晚期肺癌患者通过靶向药物改变生命轨迹的故事↓↓
头上长了一个肿块，竟是晚期肺癌
2018年初，72岁的史蒂夫·卡斯特罗（Steve Castellaw）正在理发店打理头发。他来自美国北卡罗来纳州，是一名优秀的房产经纪人，得时刻保持良好外表形象。
“你知道你的头侧面有一个肿块吗？”理发师突然问史蒂夫，一边引导他用手去摸那个硬币大小的肿块，就在左耳上方。
“我很纳闷，那个肿块是怎么出现的。我以前从没有注意到它，也没有疼痛、不舒服的感觉。”史蒂夫回忆道。
史蒂夫把发现肿块的事情记了下来，在随后的年度体检中跟医生提了一下。
医生建议他进行组织活检，随后又进行了核磁共振成像（NMRI）检查、全身CT扫描。
第二天，检查结果让史蒂夫大吃一惊，那个肿块竟然是癌细胞形成的肿瘤！肿瘤的原发灶在左肺，已经转移到右骨盆、脊柱的L1和L2椎骨，以及头骨（这也是头部出现肿块的原因），并正向全身侵袭。他被确诊为IV期非小细胞肺癌。
“听到这个消息，我整个人都懵了，像被人用棒球棍用力砸了下脑袋。在过去的40年里，我至少每年定期体检1次，从没出现任何问题。这次它（肺癌）却来得如此突然、迅猛，让我措手不及，”史蒂夫说道，“但我也很感谢那个肿块，如果没有发现它，癌症就会继续扩散，直到在更晚的时候才能确诊。”
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从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，其中前者约占80%-85%，包括腺癌、鳞癌等组织学亚型，其余为小细胞肺癌。
由于肺癌的症状具有多样性但缺乏特异性的特点，常导致诊断延误。很多患者是在健康检查或因为其他疾病进行胸部影像学检查时才发现，而这个时候往往已处于晚期。大多数（66%）非小细胞肺癌患者在确诊时已经是晚期或癌细胞已经发生了转移。
肺癌的症状可以归纳为：肿瘤本身局部生长引起的症状，侵犯邻近器官、结构引起的症状，以及远处转移引起的症状等。
1.肿瘤本身局部生长引起的症状
咳嗽：50%以上的患者在确诊时有咳嗽症状，是肺癌患者最常见的症状。
咯血：大约有25%-40%的患者会出现咯血症状，通常是痰中带血丝。
其它症状：如呼吸困难、发热、喘鸣、消瘦等。
2.肿瘤侵犯邻近器官、结构引起的症状
肿瘤侵犯胸壁、膈肌、心包、膈神经、喉返神经、上腔静脉、食管等，可引起胸痛、声音嘶哑、吞咽困难、膈神经麻痹、胸腔积液、上腔静脉阻塞综合征、心包积液和Pancoast综合征（潘科斯特综合征，又称肺尖肿瘤综合征）等。
3.肿瘤远处转移引起的症状
中枢神经系统转移（脑转移）：可引起头痛、恶心、呕吐等症状，也可能出现眩晕、复视、性格改变、癫痫发作，或者一侧肢体无力甚至偏瘫等。
骨转移：通常会出现较为剧烈而且不断进展的疼痛，也可能会出现骨折。
腹部转移：转移至肝脏、胰腺、胃肠道时，会出现食欲减退、腹部疼痛、黄疸以及胰腺炎等。
治疗有效，却发生了耐药
医生敦促史蒂夫立即开始治疗。史蒂夫的妻子对如何治疗肺癌也做了一些功课，带他去见了MD安德森癌症中心肺癌治疗方面的专家——弗兰克·福塞拉（Frank Fossella）教授。
福塞拉教授给史蒂夫制定了详细的治疗计划。由于没有手术机会，所以建议他先进行3个月化疗；然后再使用免疫治疗药物——细胞程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名：Keytruda），这种药物会刺激免疫系统功能，寻找并杀死癌细胞，同时不会对健康细胞造成损害（具体原理可点击蓝字回顾）。
2018年4月，史蒂夫开始了治疗。他的肿瘤对治疗有良好的反应，到了11月，肿瘤有了明显缩小，接近缓解。（注：“肿瘤缓解”一般是指肿瘤消失或明显缩小，或癌症标志物恢复至正常水平，癌症体征和症状减轻，但仍有可能复发。）
但不幸的是，2019年1月，CT扫描显示，史蒂夫的肿瘤再次生长，对免疫治疗也产生了耐药性。
“像化疗一样，免疫疗法最初控制了我的癌症，但后来就没有效果了。”史蒂夫回忆道。
“肿瘤对化疗、免疫疗法产生耐药并不意外，”福塞拉教授解释说，“临床上经常会遇到，很多患者在开始治疗时，肿瘤会对药物产生反应，缩小或生长减慢了，但随后会因某种原因而产生耐药性。”
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肿瘤耐药，是导致癌症治疗失败的主要原因之一。耐药性的发生与多种因素有关，比如癌细胞再次发生异常突变、肿瘤微环境改变等。
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新药临床试验，给他带来新选择
现在，临床上已经没有了更好的治疗方案，但史蒂夫和他的家人不想放弃任何希望，还是在积极寻找可能的治疗方案。
福塞拉教授建议对史蒂夫的肿瘤组织进行基因检测，看有没有使用靶向治疗的可能（具体原理可点击蓝字回顾）。检测发现，史蒂夫的肿瘤携带有KRAS G12C突变。
不过，当时并没有任何靶向KRAS基因突变的药物获批上市。史蒂夫似乎已经没有了选择——难道，只能等待死亡降临了吗？
幸运的是，福塞拉教授提到了一项临床试验：有一种名叫索托拉西布（sotorasib）的分子靶向药物，研究人员正在测试它治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的有效性和安全性。
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KRAS基因突变是最早被发现的致癌基因突变之一，也是人类癌症中常见的致癌基因突变，大约90%的胰腺癌、30%-40%的结肠癌、15%-20%的肺癌中都存在KRAS基因突变；大约13%的非小细胞肺癌和3%的结直肠癌中存在KRAS G12C突变。
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加入临床试验后，他重获新生
福塞拉教授建议史蒂夫加入这项临床试验，虽然有不确定性，会有一些不良反应，但也有“治愈”的希望，至少不会比现在的情况更糟了。
几乎没有任何犹豫，史蒂夫就参加了这款药物的临床试验。此后两年半，他一直接受索托拉西布的治疗。每次随访检查，他都能看到自己的肿瘤在明显缩小。
在治疗过程中，也出现了一些副作用，如脚踝轻微肿胀、皮疹等。不过，并没有对史蒂夫的治疗和生活产生影响。
“我每3周去一次MD安德森癌症中心进行随访，每12周接受一次大脑核磁共振成像和CT身体扫描。截至上次随访时，治疗效果很好，肿瘤缩小了50%。”史蒂夫说道。
后来史蒂夫的治疗方案中添加了曲美替尼，希望能获得更好的治疗效果。（注：曲美替尼也是一款靶向药，能够抑制BRAF突变激酶的活性，从而遏制癌细胞的生长和扩散。不同靶点的靶向药联用，可能取得更好的治疗效果、应对耐药性，但也可能引起严重不良反应。）
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2021年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准索托拉西布（商品名：Lumakras）上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者。这些患者至少接受过1种前期全身性治疗。这意味着，索托拉西布成为全球首款靶向特定KRAS基因突变的抗癌疗法。
索托拉西布的批准是基于代号为“CodeBreaK 100”的临床试验中患者亚群的结果。这一亚群包括124名接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性的非小细胞肺癌患者。
试验结果显示，接受剂量为960 mg的索托拉西布治疗的患者，总缓解率为36%，疾病控制率达到81%，中位缓解持续时间为10个月。最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲乏、肝毒性和咳嗽。
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后记
据美国癌症研究协会（AACR）官网信息显示，截止到目前，距离史蒂夫确诊晚期肺癌已经过去了5年的时间。在北卡罗来纳州，史蒂夫正过着健康、正常的生活，他可以每周锻炼5天、打3次高尔夫球，并在位于阿巴拉契亚山脉南部高原高处的小镇，继续忙着房产交易的工作。
“确诊患癌以后，我的生活方式发生了很大变化。但幸好，我现在仍然能做确诊之前就在做的事情，”史蒂夫说道，“也要感谢理发师和研究人员，如果没有他们的发现、没有这种新药，我的癌症可能会扩散得更多。能活这么长时间，对我来说已经是一场胜利了。没有他们，我今天不可能会在这里。”
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